En 1810, enterados del movimiento que se había suscitado en Buenos Aires, la ciudad fue la primeras en adherirse a la causa de la Revolución.
En 1814 el Director Supremo Gervasio Antonio Posadas, haciendo uso de las facultades extraordinarias que le confiriera la Asamblea General Constituyente, declaró a Concepción del Uruguay capital de la provincia de Entre Ríos al momento de la creación de ésta. El 29 de junio de 1815 el general José Gervasio Artigas convocó el primer congreso independentista, que es celebrado en la ciudad con el nombre de Congreso de Oriente. El mismo tuvo como propósito la declaración de la independencia argentina y la adopción de la bandera creada por Belgrano atravesada por la divisa punzó -franja diagonal de color rojo simbolizando el federalismo.
También se resolvió no concurrir al Congreso de Tucumán que se celebraría al año siguiente como señal de protesta hacia el Directorio (unitario) por fomentar la invasión portuguesa a la Banda Oriental y por agresiones a diputados federales.
El 1 de febrero de 1820 el general Francisco Ramírez, aliado con el gobernador santafesino Estanislao López, comandó el ejército federal que venció a José Rondeau en la batalla de Cepeda, firmando poco después el Tratado del Pilar. Posteriormente, Ramírez se distanció de López y el 29 de septiembre del mismo año, proclamó la República de Entre Ríos, la cual incluía además a las actuales provincias de Corrientes y Misiones, siendo la capital Concepción del Uruguay. Sin embargo la vida de dicha república sería efímera, puesto que se disolvería con la muerte de Ramírez el 10 de julio de 1821.
En 1826 el general Justo José de Urquiza, en su función de gobernador de Entre Ríos, promovió la ley que otorgó a Concepción del Uruguay el rango de ciudad.
En 1848 Urquiza creó en la ciudad el Colegio del Uruguay, primero en el país de carácter laico.
En 1851 se produjo, a los pies de la pirámide central de la Plaza General Francisco Ramírez, el pronunciamiento de Urquiza contra Juan Manuel de Rosas, acto que derivaría en la batalla de Caseros, el 3 de febrero de 1852, en la que Urquiza resultó vencedor y se abrió el camino para la sanción de la Constitución Nacional al siguiente año. También en 1852, las tropas de Buenos Aires lideradas por el general Madariaga desembarcarían con el propósito frustrado de tomar la ciudad.
La Convención Provincial reunida en la ciudad en 1860 para sancionar la Constitución Provincial la declararía nuevamente capital provincial, función que tendría hasta el año del centenario, 1883, cuando la capital es definitivamente trasladada a la ciudad de Paraná.
El 1 de enero de 1873 se creaba formalmente el municipio. También el mismo año, durante el auge del Normalismo, Sarmiento creó en la ciudad la segunda Escuela Normal del país, luego de la de Paraná y primera de mujeres.
